Khám phá trong khoa học và chuyện “đồng tiền bát gạo”

Đọc báo hàng ngày, chúng ta hay thấy những bản tin về những khám phá nào đó liên quan đến bệnh ung thư. Thường là những khám phá, những phát hiện mang tính tích cực, như mới tìm ra một phân tử quan trọng, mới phát triển một loại thuốc có khả năng trị dứt ung thư. Nhưng đằng sau những bản tin đó là những phân vân, bất trắc, thậm chí nghi ngờ. Thật vậy, có thể nói rằng phần lớn những cái gọi là “khám phá” được tường trình trên mặt báo chí phổ thông là sai, hay chẳng có ứng dụng gì trong lâm sàng. Trước đây, phần lớn những khám phá và phát triển thuốc do các công ti dược thực hiện. Gần 3 thập niên trước, lúc tôi còn ở Thuỵ Sĩ trong cái lab rất lớn chuyên nghiên cứu loãng xương và các bệnh nội tiết của Sandoz, họ có những nhóm chuyên nghiên cứu cơ bản, nhóm nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I, II và III, làm việc rất nhịp nhàng để tối ưu hoá thời gian sản xuất thuốc. Gian nan nhất là khâu nghiên cứu cơ bản. Hàng vạn, thậm chí hàng triệu phân tử phải được scan, để cuối cùng chỉ có vài phân tử có triển vọng. Đến khi những phân tử có triển vọng đưa vào thử nghiệm qua các giai đoạn thì chỉ còn 1 hay 2 phân tử có thể làm nghiên cứu tiếp. Rất nhiều trường hợp 1-2 phân tử đó cũng bị “rơi rụng” ngay từ giai đoạn lâm sàng I! Một khi rơi rụng thì qui trình tìm kiếm lại bắt đầu. Để có một phân tử từ ngày được khám phá đến ngày thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III mất khoảng 20-25 năm. Cũng có khi sau khi thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III thuốc cũng bị xếp vào tủ, vì thất bại, và điều đó có nghĩa là công ti mất vài chục triệu USD. Chi phí thử nghiệm ở giai đoạn III cũng tăng theo thời gian. Thời đó (30 năm về trước), thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III chỉ có vài trăm bệnh nhân, nhưng ngày nay thì con số phải là vài ngàn bệnh nhân. Trong ngành loãng xương, mỗi bệnh nhân phải được theo dõi ít nhất là 3 năm, kèm theo những bảo hiểm, nên tốn từ 10 đến 15 ngàn USD. Do đó, một công trình với 2000 bệnh nhân thì chi phí có thể tròm trèm 30 triệu USD. Đó là một chi phí rất lớn cho các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, mà không phải nhóm nào cũng có khả năng làm. (Tôi chưa nói đến các chuyên gia làm nghiên cứu cũng phải có một lí lịch khoa học tốt, chứ không phải ai cũng có thể làm). Các công ti dược phải có chiến lược mới để làm thuốc. Sau một thời gian tìm hiểu, họ nghiệm ra rằng có thể dùng các đại học và viện nghiên cứu làm cho họ giai đoạn đầu, tức là giai đoạn khám phá, và họ chỉ tập trung vào giai đoạn 2 (tức phát triển và sản xuất). Với chiến lược này, các công ti dược không phải đầu từ vào nghiên cứu cơ bản, vốn tốn rất nhiều tiền mà kết quả thì có khi long đong. Thay vào đó, họ chỉ đơn thuần mua lại bản quyền những khám phá có triển vọng của các nhà khoa học trong đại học và viện nghiên cứu. Viện tôi cũng từng bán được một số bản quyền như thế cho các công ti. Phải nói đó là một chiến lược rất … khôn ngoan. Khôn là vì có lợi cho đôi bên. Phía trường / viện thì không có khả năng và cơ sở vật chất để biến khám phá của mình thành thuốc bán ra thị trường, còn phía công ti thì tiết kiệm một số tiền rất lớn. Chẳng những tiết kiệm tiền, họ có rút ngắn thời gian. Thật vậy, ngày nay, các công ti có thể chỉ cần 10 năm, có khi ngắn hơn, là sản xuất được thuốc từ các khám phá ban đầu. Mỗi khám phá như thế có thể bán ra khoảng vài trăm ngàn đến 10 triệu USD, tuỳ vào dữ liệu và thị trường. A laboratory researcher in a file photo. REUTERS/Sebastian Derungs Nhưng càng ngày các công ti dược càng phát hiện rằng chiến lược này có khi không hẳn là tối ưu. Lí do đơn giản là nhiều khám phá họ mua từ các viện/trường không phải là khám phá thật, hay không thể thực hiện được. Một nhà khoa học của công ti dược Amgen cho biết trong nghiên cứu về ung thư, một số lớn những khám phá của các viện/trường là không đáng tin cậy. “Không đáng tin cậy” ở đây có nghĩa là họ không lặp lại được những kết quả của các nhà nghiên cứu gốc. Ông cho biết trong số 53 khám phá quan trọng mà công ti đã mua bản quyền, có đến 47 khám phá mà công ti không lặp lại được kết quả. Các công ti lớn khác như Merck và Bayer cũng có kinh nghiệm như thế. Các công ti này không nói rằng các nhà khoa học thuộc viện/trường làm sai hay nguỵ tạo dữ liệu, nhưng kinh nghiệm của họ cho thấy rất nhiều khám phá của viện/trường là không đáng tin cậy, không xứng đáng đồng tiền họ bỏ ra để mua. Xin nói thêm, khi tôi nói “độ tin cậy”, ý tôi đề cập đến khái niệm reproducibility hay tái lập trong khoa học. Một công trình nghiên cứu cho ra kết quả mà người khác không lặp lại được thì công trình đó khó có thể xem là khoa học. Tính tái lập là một trong những yếu tố quan trọng để phân biệt một nghiên cứu khoa học hay phi khoa học. Tại sao các nghiên cứu trong viện / trường không có độ tin cậy cao. Có rất nhiều lí do, nhưng theo tôi có thể kể đến 3 nhóm lí do chính sau đây: thiết kế nghiên cứu chưa đạt; yếu tố ngẫu nhiên; và gian lận. Phần lớn những nghiên cứu cơ bản trên các dòng tế bào có giá trị khoa học thấp nhất. Điều này thì đã khá rõ ràng trong y học thực chứng. Những nghiên cứu cơ bản trên tế bào có khi chỉ tập trung vào một mô hình nhỏ nào đó, mà không xem xét đến các yếu tố chung quanh, nên khi đem ra ứng dụng thì không nói lên được điều gì. Ví dụ như nếu chỉ nghiên cứu trên dòng tế bào huỷ xương mà không cần xem xét đến mối tương tác với các tế bào tạo xương thì kết quả có thể cho ra một bài báo khoa học trên một tập san xoàng nào đó, nhưng không thể nào ứng dụng được. Tương tự, nhiều nghiên cứu trên chuột cho ra kết quả tuyệt vời, nhưng khi thử nghiệm trên người thì hoàn toàn thất bại. Có khi sự thất bại dẫn đến những thảm trạng chết người. Ngay cả khi nghiên cứu trên chuột cũng có nhiều khiếm khuyết. Cách đây khoảng 5 năm, các nhà khoa học Argentina và Anh kiểm tra các nghiên cứu trên chuột đã được công bố trên những tập san danh giá như Nature, Science, Cell, v.v. họ phát hiện rằng đại đa số những nghiên cứu này không hề sử dụng phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên (randomization), số chuột quá ít để có thể đi đến kết luận đáng tin cậy, đo lường thì chỉ chọn những kết quả nào tốt nhất làm … tiêu biểu. Ngoài ra, còn có vấn đề bias trong nghiên cứu cơ bản mà các nhà khoa học chưa muốn ghi nhận. Trong ngành loãng xương, nếu là người không quen với nghiên cứu cơ bản, khi thấy những hình ảnh rất đẹp về một khía cạnh cơ bản (như đo thể tích xương chẳng hạn) thì sẽ cảm thấy rất thuyết phục. Nhưng nếu người am hiểu biết rằng đó là một cách lấy mẫu (sampling) trên bề mặt của xương thì sẽ hỏi bao nhiêu mẫu đã lấy và những dao động về ước tính ra sao. Nói chung, trong nghiên cứu cơ bản, vì chưa có những ràng buộc và qui chế chặt chẽ như nghiên cứu trên người, nên các nhà khoa học có khi ... tự do trong việc chọn và xử lí số liệu. Trong khoa học cũng có những “con cừu đen", tức những nhà nghiên cứu không trung thực, và họ chỉ chọn hình nào hay mẫu nào với kết quả tốt nhất và bỏ qua tất cả những mẫu thất bại. Cũng giống như công trình tạo con cừu Dolly, người đọc báo phổ thông không biết rằng các nhà khoa học đã thử rất nhiều lần và họ đã thất bại, đến khi một lần may mắn thì thành công. Nhưng khi báo cáo, họ không hề nói đến những lần thất bại! Do đó, khi người khác lặp lại nghiên cứu một cách nghiêm chỉnh thì họ không có kết quả như báo cáo lúc ban đầu. Vấn đề thiếu tính tái lập có khi còn là mô hình nghiên cứu. Phần lớn các nghiên cứu cơ bản trong lĩnh vực y sinh học được làm trên chuột. Rất nhiều thử nghiệm trên chuột cho thấy kết quả rất khả quan, nhưng khi thử nghiệm trên người thì thất bại. Chúng ta quên rằng chuột khác với người; thành công trên chuột không có nghĩa là sẽ thành công trên người. Một phân tích trước đây công bố trên tập san y khoa JAMA cho thấy trong số hàng triệu bài báo nghiên cứu cơ bản công bố mỗi năm, chỉ có khoảng 100 nghiên cứu là có triển vọng ứng dụng vào điều trị lâm sàng, nhưng 20 năm sau, chỉ có 5 triển khai là thành công, và trong số 5 nghiên cứu đó, chỉ có 1 là gây tác động đến thực hành lâm sàng. Vì thế, chúng ta có thể nói rằng trong số hàng triệu nghiên cứu cơ bản chỉ có một vài nghiên cứu thật sự đem lại lợi ích cho bệnh nhân và thể hiện một sự đột phá. Trong nghiên cứu y khoa, có rất nhiều phát hiện có thể xem là do ngẫu nhiên chứ chẳng có cơ chế sinh học nào cả. Tôi có thể lấy ví dụ như có nghiên cứu “phát hiện” rằng người có tủ lạnh có nguy cơ ung thư cao hơn người không có tủ lạnh, hay phụ nữ mang guốc cao gót có nguy cơ bị gãy xương hơn phụ nữ mang guốc gót thấp! Những phát hiện như thế chẳng có một lí do sinh học nào đằng sau. Đó là những phát hiện hoàn toàn tình cờ. Sự tình cờ chịu sự chi phối của trị số P hay P value. Nếu một nghiên cứu kiểm định 20 biến số giữa 3 nhóm thì số giả thuyết có thể lên đến [ít nhất là] 60, và khi kiểm định giả thuyết, xác suất có ít nhất một phát hiện có ý nghĩa thống kê (statistically significant) lên đến 95%. Nếu tôi kiểm định mối liên quan giữa bệnh loãng xương và 500 ngàn marker trên toàn bộ nhiễm sắc thể, thì xác suất tôi tìm ra ít nhất 1 gen có ý nghĩa thống kê là 100%. Dĩ nhiên, “phát hiện” đó chỉ là tình cờ, chứ chẳng có cơ chế sinh học nào cả. Điều này cho chúng ta một bài học là khi đọc một nghiên cứu mà trong đó tác giả thực hiện rất nhiều so sánh và phát hiện một mối liên hệ nào đó, chúng ta cần phải cảnh giác rằng đó là một phát hiện ngẫu nhiên (và những lí giải của tác giả có thể chỉ là … xạo). Dĩ nhiên cũng có khi có phát hiện thật, như trường hợp thuốc viagra! Nhưng nếu chưa loại được yếu tố ngẫu nhiên, thì chúng ta không thể kết luận gì về phát hiện. Trong nghiên cứu cơ bản có rất nhiều nghiên cứu với phát hiện ngẫu nhiên như thế, và điều này giải thích tại sao nhiều nghiên cứu cơ bản khó có độ tái lập cao. Ngoài hai lí do trên, một lí do khác cũng làm cho các kết quả nghiên cứu cơ bản thiếu độ tin cậy cao: sự gian dối của nhà khoa học. Sự gian dối ở đây nói thẳng ra là fraud, tức bao gồm những hành vi như vặn vẹo dữ liệu, sửa hình ảnh, thậm chí giả tạo dữ liệu. Trước đây, khi áp lực công bố (publish or perish) chưa nặng nề, thì số người gian dối rất ít, nhưng từ khi có áp lực đó thì số người gian dối xem ra càng ngày càng tăng. Vì áp lực nặng nề phải công bố (nếu không thì mất việc và bị giáng chức), nên các nhà khoa học phải cạnh tranh khốc liệt để chen chân có tên trên những tập san lớn. Nhưng để có bài báo trên những tập san đó, công trình nghiên cứu phải có cái mới và tầm quan trọng cao. Khi công trình nghiên cứu không cho ra kết quả hào hứng (như dự định) và khi tham vọng cháy bỏng trong người, nhà khoa học có thể nhắm mắt sửa dữ liệu nghiên cứu, vặn vẹo trong khi phân tích, sửa kết quả phân tích, v.v. để có được một bài báo. Lí do này cũng có thể giải thích tại sao càng ngày càng có nhiều bài báo bị rút lại. Tập san có impact factor càng cao, số bài báo bị rút lại càng nhiều. Tôi nghĩ những yếu tố trên giải thích tại sao nhiều nghiên cứu cơ bản thiếu tính tái lập. Câu chuyện có khi còn thê thảm hơn. Tuần vừa qua, giới khoa học quốc tế ngỡ ngàng khi biết tin một nhà nghiên cứu Đài Loan tự tử chết vì ông bị cáo buộc rằng kết quả nghiên cứu của ông sai. Ông là Tiến sĩ Lin Yu-yi, một nhà khoa học (cấp hậu tiến sĩ) có tiếng với một công trình trên Nature cùng với nhóm của Jef Boeke (thuộc ĐH Johns Hopkins). Công trình nghiên cứu về những mối tương tác giữa gene với gene (một hướng nghiên cứu của nhóm tôi). Nhưng một thành viên trong lab của Boeke là Daniel Yuan (bác sĩ và cũng là chuyên gia thống kê học có tiếng) cho rằng mô hình mà Boeke và Lin dùng để phân tích là sai, và Yuan còn cho biết ông không lặp lại được những kết quả của Boeke và Lin báo cáo trên Nature. Sau khi nêu vấn đề vài lần không thành công, Yuan bị cho thôi việc một cách thô bạo. Ông bị hai bảo vệ trường dắt ông ra khỏi lab như một tội phạm, và không cho đem theo bất cứ tài liệu nào trong lab. Nhưng hình như Yuan đã chuẩn bị, nên ông có tất cả những dữ liệu của những nghiên cứu mà ông từng tham gia. Các đồng nghiệp cho biết Yuan là một nhà khoa học có tài, rất trầm tỉnh, và ít nói. Khi thôi việc, Yuan phân tích lại dữ liệu, viết một thư cho Nature, Boeke và Lin, kèm theo những chứng cứ cho thấy rõ ràng rằng Boeke và Lin đã phân tích sai, nên kết quả không đáng tin cậy. Lin lúc đó đã về Đài Loan, và khi nhận được kết quả của Yuan, vì lí do nào đó ông tự tử chết. Boeke thì im lặng (có lẽ không phản bác được phương pháp của Yuan), và để cho phát ngôn viên của Johns Hopkins trả lời báo chí. Có lẽ đây là biến cố bi thảm nhất trong khoa học gần đây mà tôi từng biết. Ở trên, tôi có nói chiến lược mua khám phá của các công ti dược là một thương vụ có lợi cho đôi bên, nhưng tôi nói chưa hết ý. Bạn đọc tinh ý sẽ hỏi: nghiên cứu cơ bản phải tốn tiền, chẳng lẽ tất cả đều có lợi thì khó tin quá. Chắc chắn phải có người chịu thiệt thòi, vậy người đó là ai? Tôi xin nói thẳng thành phần bị thiệt thòi chính là người dân hay người đóng thuế. Phần lớn các viện trường nhận tài trợ từ Nhà nước, mà Nhà nước thì thu tiền thuế của người dân. Do đó, chính người dân đã tài trợ cho những dự án nghiên cứu cơ bản phiêu lưu. Có thể nói không ngoa rằng 99% những dự án nghiên cứu cơ bản không đem lại lợi ích gì cho đất nước trong tương lai gần (20-30 năm). Dĩ nhiên, có nhiều công trình nghiên cứu hoàn toàn không có ứng dụng nào cả và bị lăn lốc đâu đó trong rừng bài báo khoa học mà chính tác giả cũng chẳng quan tâm. Họ chỉ làm nghiên cứu và công bố để có một văn bằng nào đó, rồi ... bỏ qua. Vì thế, đầu tư cho nghiên cứu cơ bản được xem là một ván bài của những nước giàu có. Các nước giàu có sẵn sàng bỏ ra một số tiền lớn đầu tư vào khoa học cơ bản mà có thể chẳng đem lại lợi ích gì ngắn hạn, nhưng họ có khả năng làm chuyện đó. Có thể xem nghiên cứu cơ bản là một hoạt động xa xí đối với nước nghèo. Nhưng khoa học cơ bản rất cần để để nền khoa học phát triển. Do đó, vấn đề không phải là không nghiên cứu khoa học cơ bản, nhưng vấn đề chính là ưu tiên cho lĩnh vực nào. Những nước nghèo ít khi nào dám đầu tư cho nghiên cứu cơ bản, hay nếu có, thì đó không phải là ưu tiên hàng đầu. Chúng ta thử tưởng tượng, một nước còn nghèo như Campuchea mà chi đến 50 triệu USD (tôi chỉ lấy con số ví dụ chứ không có thật) cho nghiên cứu cơ bản mà trong vòng 30-50 năm chẳng có ứng dụng gì thì có phải là một gánh nặng cho người dân? Bởi thế, đối với những nước đang phát triển (như Thái Lan và Malaysia chẳng hạn), ưu tiên số 1 cho khoa học phải là nghiên cứu ứng dụng, kể cả nghiên cứu về kĩ thuật và công nghệ. Tôi không biết VN chi bao nhiêu cho những công trình nghiên cứu cơ bản và nghiên cứu ứng dụng (phân biệt 2 lĩnh vực này cũng không dễ), nhưng có lẽ kinh nghiệm nước ngoài đủ để các cơ quan có trách nhiệm đánh giá những thành quả của nghiên cứu cơ bản và ứng dụng ra sao trước khi quyết định ưu tiên cho lĩnh vực nào. http://nguyenvantuan.net/science/4-science/1674-kham-pha-trong-khoa-hoc-va-chuyen-dong-tien-bat-gao-